名家面对面——高纯度EPA（IPE）在ASCVD风险管控中的价值
名家面对面——高纯度EPA（IPE）在ASCVD风险管控中的价值
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为目标的治疗成为了干预动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）风险的重要靶点，但他汀类药物治疗后的残余相对风险仍持续存在，并逐渐为领域内专家重视。多项循证医学证据已发现甘油三酯（TG）在他汀治疗后的残余持续性心血管风险管控中的重要作用。降TG药物包括烟酸类、贝特类、ω-3不饱和脂肪酸类等，其中，以高纯度EPA（IPE）为代表的ω-3不饱和脂肪酸类药物的研究取得了心血管临床获益的阳性结果。为此，中国医学论坛报特邀北京大学人民医院陈红教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授参加“名家面对面”直播专访，就ASCVD的发病机制、治疗药物、前沿成果、指南更新等进行全面解读。本文整理专访精要，以飨读者。
ASCVD风险管控聚焦TG，
降TG药物聚焦高纯度EPA
陈红 教授
北京大学人民医院心内科
主任医师，博士生导师，心脏中心主任、心内科主任
北京大学心血管学系副主任
“急性心肌梗死早期预警和干预北京市重点实验室”主任
中国研究型医院学会心血管循证与精准医学专业委员会主委
北京内科分会主委
北京心血管学会副主委
中华医学会心血管病学分会高血压病学组副组长
享受国务院政府特殊津贴专家
陈红教授：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防治动脉粥样硬化相关心血管疾病（ASCVD）的重要手段。自1994年4S研究发表至今，他汀类药物在临床广泛运用，在降低LDL-C的同时明显降低了心血管事件的风险，奠定了其在ASCVD防治中重要的地位。尽管如此，心血管残余风险仍然巨大。面对心血管残余风险 ，我们在运用包括PCSK9抑制剂在内的新药进一步降低LDL-C循环浓度的同时，还要开阔视野，从代谢、炎症、凝血等更多的维度去寻找着力点，以期待降低心血管残余风险，造福患者。
2021年欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病协会（AHA）分别发布了两个和高甘油三酯血症，以及富含甘油三酯脂蛋白（TRL）相关的指南共识，提示高甘油三酯血症对ASCVD残余风险的影响关系广受关注。以往研究提示甘油三酯水平和TRL水平，以及TRL胆固醇（TRL-C）浓度呈正相关关系，而TRL-C在ASCVD发病中的作用也日益得到重视。对于使用了他汀类药物甘油三酯水平仍然增高（<500mg/dL）的患者上述指南建议加用非诺贝特和二十碳五烯酸（EPA）。EPA和二十二碳六烯酸（DHA）同属ω-3不饱和脂肪酸，只存在于鱼和贝类生物，故俗称上述两者为“鱼油”。上个世纪初人们开始探索鱼以及ω-3不饱和脂肪酸和心血管事件之间的关系，最近AHA建议每周至少食用2次富含ω-3不饱和脂肪酸的鱼有利于健康。与EPA、DHA相关的比较著名的心血管临床研究已完成15个，包含14万人左右，其中对ASCVD防治影响比较大的是REDUCE-IT。
REDUCE-IT研究是RCT研究，入选8179例使用他汀后甘油三酯仍高（150-499mg/dL）的患者，观察4g/d 二十碳五烯酸乙酯（IPE）治疗5年对心血管风险的影响。主要终点是复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和不稳定性心绞痛。结果发现和安慰剂相比，4g/d剂量的IPE可以进一步降低心血管风险25%。尽管IPE的获益机制仍有待进一步探索研究，但美国糖尿病学会（ADA）、AHA、ESC、美国国家脂质协会（NLA）、和美国食品药品监督管理局（FDA）等权威机构都建议对使用他汀类药物后甘油三酯水平仍高（<500mg/dL）的ASCVD和ASCVD高危患者可以加用4g/d IPE，以进一步降低心血管风险。期待更多的临床试验证据能扩展EPA/IPE的适应症。
陆国平 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科
主任医师，博士生导师，心内科常务副主任
国家卫健委心血管病防治中心专家委员
国家继续教育项目评审专家
上海医学会心血管病专业委员会顾问
《国际心血管病》、《内科理论与实践》、《诊断学杂志》，《中华心血管病》杂志编委
专业领域：脂质代谢与AS冠心病，心血管疾病药物治疗
回顾REDUCE-IT研究，
EPA浓度是心血管能否获益的关键
陆国平教授：REDUCE-IT研究是一级预防和二级预防研究，入选人群为接受他汀治疗、≥45岁、确诊为CVD或DM≥1个危险因素、TG≥150mg/dL且＜500mg/dL、LDL-C＞40mg/dL且≤100mg/dL，8179例患者随机分组，以高纯度EPA Icosapent Ethyl（IPE）4g/d治疗组对照安慰剂组，研究取得了非常明确且亮眼的结果。主要研究终点下降25%，次要研究终点下降26%，复合终点即总事件风险降低31%。
分析REDUCE-IT研究获益的原因，第一，TG平均降低40mg/dL，19%的降低不能完全解释主要终点事件降低25%的心血管获益。一篇Meta分析揭示了TG降低与心血管获益的关系，TG每降低88mg/dL，主要心血管风险降低16%，因此，REDUCE-IT研究降低主要心血管风险的原因不仅是TG的降低。
第二，在亚组分析中，TG＜150mg/dL和≥150mg/dL的患者，主要事件及次要事件发生无差异，即两组患者获益的程度相当，取得的心血管获益并不依赖于TG的水平。
第三，EPA浓度升高才是REDUCE-IT研究获益的关键。首先，事件发生率随血浆EPA浓度增加而降低，即获益与患者血浆浓度的EPA密切相关。其次，在CVD患者和合并危险因素的DM患者亚组分析中，获益仍然与血浆EPA浓度相关。
第四，REDUCE-IT研究的EPA血浆浓度由26ug/mL增加到144ug/mL，而JELIS研究EPA血浆浓度由97ug/mL增加到170ug/mL，也实现了临床获益，佐证了EPA血浆浓度的大幅增加是临床获益的关键。STRENGTH研究的EPA血浆浓度由21 ug/mL增加到90ug/mL，但并未获益，因为其治疗组的EPA血浆浓度仅为JELIS研究基线对照组的水平。可以推测，STRENGTH研究未能获得阳性结果可能存在的原因之一即EPA血浆浓度还未达到获益的阈值。EPA血浆浓度只有超过某一阈值，才能达到临床的获益。如何来证明这一点，我们可以通过ω-3指数风险区找到一些依据。ω-3指数即红细胞膜磷脂EPA+DHA的总量占总脂肪酸的百分比，ω-3指数＞8%，心血管事件风险降低，而该指数＜4%，则会增高心血管事件风险，假设人群中的这一指数为4%，补充到7%仍然不会产生明显的心血管获益。
第五，心血管获益与EPA的生物活性代谢物前列腺素I3（PGI3）密切相关。EPA被环氧合酶和脂肪氧化酶代谢，形成抗炎介质以及PGI3，PGI3具有强烈舒张血管的作用。从EPA和DHA的作用机制而言，二者均为细胞膜磷脂双分子层的重要结构成分，以维持膜的液态性。有研究提示，补充鱼油后的升高幅度，EPA远远大于DHA（299%和24%）。
第六，EPA的其他有益作用。EPA会迅速酯化并结合到脂蛋白和膜磷脂中，生物物理研究表明EPA具有扩展方向，可保持膜流动性以及抑制脂质氧化和膜胆固醇结构域的形成。此外，促进易损斑块的纤维帽增厚也是EPA的关键抗炎机制之一。
综上而言，EPA浓度的高低具有重要意义，期待有更多的研究来验证EPA浓度与心血管获益的关系，从而明确使用剂量，使更多患者能够获得更有效的治疗。
讨论环节
专访后陈红教授、陆国平教授就高纯度EPA在未来心血管领域的应用发表了真知灼见。陈红教授指出，REDUCE-IT研究提示了EPA的获益，尽管机制有待进一步研究明了，但包括AHA、FDA和ESC在内的权威机构推荐为进一步降低心血管风险，建议对用他汀类药物后甘油三酯水平仍高（<500mg/dL）的ASCVD和ASCVD高危患者加用4g/d IPE。陆国平教授表示，IPE为96%的EPA，在REDUCE-IT研究中，根据4g/d的剂量可以计算出，实际EPA剂量为3.8g/d，而JELIS研究中，EPA的剂量为1.8g/d。根据不同国家地区人群的体质特点，EPA的实际应用剂量可调整为合适的值，亚洲人群可能获益的治疗剂量需3.8g/d，这或许可提高药物的可及性，让更多患者获益。
