带你“走近”脂质体药物
脂质体（Liposome）是一种药物传输的剂型，呈类球状、以磷脂为壁材的一种人工合成膜，在水中自聚集形成的具有双分子层结构的超微球状粒子，它与人体细胞的质膜结构非常接近，与人体的生理相容性好，因此，脂质体作为载药体系，其具有人体排斥反应小、靶向运输药物、药物长效缓释、改善稳定性及降低副作用等诸多优势。
脂质体的概念是1965年由Alec Bangham提出，它是由亲水基、疏水基组装形成的一种双分子层结构，因其具有粒径可塑、生物相容性好、毒性和免疫原性低等优点，以及可负载亲水性和疏水性药物的能力，近几年作为一种新型的药物载体在制药领域受到越来越广泛的关注。
如图所示，脂质体膜结构主要由磷脂和胆固醇组成。磷脂作为脂质体膜结构的基础，具有两亲性，亲水性头部聚集朝向一侧，疏水尾部朝向另一侧，形成较为稳定的具有双分子层的封闭囊泡结构。胆固醇在脂质体结构中起着稳定性作用。
如图所示，当脂质体结构用于载药时，脂溶性药物一般由磷脂双分子层承载，水溶性药物一般则被包封于脂质体囊泡内。
脂质体由于其独特的磷脂双分子层结构使其在安全性和有效性方面明显优于其它药物制剂，近年来成为了发展最为迅速的药物制剂之一，也是制药企业、高校、脂质体生产设备及耗材供应商关注的重点应用行业。脂质体主要用于小分子化学药物及 mRNA 等核酸类药物的研制，尤其是今年新冠疫情爆发以来，开发新冠脂质体药物也为制药企业的研发提供了新的思路。
1990年，美国NeXstar公司开发的全球首款纳米脂质体注射剂产品AmBisome（两性霉素B注射用脂质体冻干粉）上市，其通过静电作用将两性霉素B结合于脂质双分子膜上，减缓两性霉素B释放，降低两性霉素B的肾毒性。随后，阿霉素脂质体、盐酸多柔比星脂质体等脂质体产品相继问世，在抗肿瘤、疫苗等领域发挥着不可替代的作用。目前，我国已批准生产的脂质体注射剂主要有抗感染的两性霉素B脂质体注射剂、盐酸多柔比星脂质体注射液以及抗肿瘤的紫杉醇脂质体注射剂等。近年来，随着人们对脂质体研究的不断深入，一大批新型脂质体不断涌现，具有靶向性准、药效久、稳定性高、毒副作用小等优点，已成为各类新型载体研究的热点之一。当前，脂质体注射剂研究主要集中于长循环脂质体、阳离子脂质体、微环境敏感脂质体等。
截至目前，脂质体主要应用在抗癌药物、主动靶向制剂、基因治疗、疫苗等医药领域。国内脂质体市场以紫杉醇、两性霉素B和盐酸多柔比星三大品种为主，其中绿叶制药的力扑素的市场份额最大，其次为石药、复旦张江、常州金远的盐酸多柔比星脂质体。
国内上市脂质体品种
全球范围内获批上市的部分脂质体产品
2013年1月美国Celsion公司宣布其研发的热敏脂质体包裹阿霉素的产品ThermoDox，三期临床试验失败，给公司带来巨大损失。在此之前前列腺素E1脂质体三期临床也宣告失败，可见一个药物从实验室到临床运用需要经历一个漫长的过程，期间需要大量的资金投入，而结果却往往不尽如人意。这是很多研究停留在实验室，没有进入临床的重要原因之一。
技术壁垒——对于脂质体的工业化大生产，涉及到很多方面的问题，需解决粒度分布、载药率、包封率、无菌度、稳定性等诸多难题，目前国内缺乏成熟的经验，没有形成完整的技术体系。例如脂质体制剂的粒度和分布显著影响其体内行为，这就要求大生产时使用控制粒度的设备，批与批之间具有很好的重现性。通常控制粒度的手段有高压基础、微射流和高压均质等。不同设备、不同工艺参数获得的产品的粒度和分布不同，故应合理选择。
优质辅料欠缺——脂质是脂质体形成双分子层结构原材料，是脂质体制备的重要辅料。随着长循环脂质体、热敏脂质体等新型脂质体的出现，对辅料的结构修饰和改性，也成为脂质体辅料研究的重点方向。目前国内生产使用的辅料全为进口，国家食品药品监督管理局数据库显示，目前国内仅有两个制备脂质体用脂质在进行研究。脂质体制备所需的辅料短缺，尤其关键辅料PEG化磷脂价格高昂，增加了其产业化的成本。
产业化设备缺乏——研究制药工艺是药物生产过程的核心，而制药装备则是实现其核心的有力工具，只有先进的装备与生产工艺对接好，才能使工艺条件得以顺利实现，并制造出优质的产品。目前脂质体实验室小试到中试到大生产方法－工艺－设备的不配套、不适应，实验室研究的制备使用的装备与工业生产的严重脱节，从而造成实验室制备出的脂质体无法实现工业化。脂质体制备过程中常用设备几乎全部来源于进口，国产设备的核心部件无法达到行业所需的技术要求，而国外上市的脂质体因设计上的差别，使用技术和生产工艺大相径庭，生产设备也多为厂家定制，难以直接购买。因此研制适合脂质体研制和生产可行的装备，与脂质体生产工艺相匹配，才能更好的将脂质体研究成果转化到实际生产。
质量控制难——脂质体的制备方法多，工艺复杂，质量控制点多，质量一致性难以保障。大规模制备的产品，通常是为临床应用准备的，这就要求最终产品要避免受到细菌和热原的污染。而作为热力学不稳定体分散系，脂质体制剂是无法加热灭菌的。这就要求严格控制整个生产流程，保证整个过程在无菌的封闭体系内完成，或者最终产品能够过滤除菌，其他步骤在控制区或洁净区内完成。
技术人员缺乏。目前国内缺乏很成功的脂质体开发案例，要集齐一系列的研发生产和质量人员存在的挑战不小。
高荷载、高生物相容性：全球上市药品中约40％为生物药剂学分类系统Ⅱ类或Ⅳ类药物，存在溶解性或渗透性缺陷。脂质体注射剂通过将难溶性 药物以包裹形式负载于脂质纳米结构内或通过与药物共价缀合形成药-脂复合物，增加药物溶解度，提高药物稳定性，且脂质结构在体内可降解，安全性较高。
高效靶向：脂质体可进行粒径控制和功能性修饰，机体器官对不同粒径微粒的阻留能力不同，可通过脂质体注射剂的粒径控制实现药物被动靶向效果；同时，脂质体注射剂的脂质表面可修饰膜蛋白、糖等在体内具有相关受体的配体，引导含药脂质纳米颗粒主动靶向至特定部位，提高药物在病灶区的浓度。
可规模化生产：脂质体注射剂的制备技术具有简便易行、易放大生产等特点。多种方法均被开发用于批量化生产脂质体注射剂。如动态高压微射流法通过高压射流、撞击流技术，利用高压将脂质流体转运至振荡反应器中，经微孔道剪切后于撞击腔内高速撞击，同时借助振荡芯片产生的高频超声波乳化、均质脂质流体。此外，超临界流体法借助具有近似气体黏度与扩散系数，或近似液体流体密度与溶剂化能力的超临界气体萃取脂质后，过饱和并沉淀形成脂质纳米颗粒；双不对称离心法采用双离心转轴，通过二次重叠转动提高脂质内部的均质化，形成高度浓缩的脂质分散体系；薄膜接触器法采用包裹纳米孔径薄膜的中空纤维管路作为水相/油相接触区，溶有脂质的有机溶液经纳米
给药途径多样：除了最常见的注射给药途径，脂质体还适用于口服给药、眼部给药、肺部吸入给药以及经皮给药途径。
可降低药物毒性：药物被脂质体包封后，在心、肾中累积量比游离药物低得多，因此可将对心。肾具有毒性的药物制备成脂质体来达到降低药物毒性的作用。
长循环脂质体：长循环脂质体是研究最广泛的脂质体之一，脂质体表面掺入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物，使其交错重叠形成一定的空间位阻，该衍生物的高亲水性和柔韧性会干扰脂质体与血浆蛋白之间的疏水相互作用，从而减少网状内皮系统对脂质体的吸收，实现脂质体在体内的长循环功能。
全球首个抗肿瘤脂质体产品Doxil（阿霉素脂质体注射液），游离阿霉素的消除半衰期为0.2h，AUC为3.81µg·h/mL，而Doxil的消除半衰期可达41~70h，AUC为902µg·h/mL，同时临床研究表明它可以减少在心肌释药以降低阿霉素的心脏毒性。采用薄膜分散挤压法，利用聚乙二醇及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺等制成伏立康唑长循环脂质体，大鼠体内药动学表明，伏立康唑长循环脂质体的t1/2及AUC0-t分别为伏立康唑注射剂的2.17和2.31倍，延长了药物在血浆中的滞留时间。长循环脂质体的出现改善了传统脂质体注射入体后引起的肝、脾等器官蓄积效应，延长了作用时间，提高了脂质体药物的临床转化率。但一些临床结果表明现有的长循环脂质体产品存在多次注射体内消除加快、皮肤毒性异常升高等问题，因此高安全性和有效性的长循环脂质体还需进一步研究。
阳离子脂质体：阳离子脂质一般由阳离子亲水脂质与中性脂质组成，其结构和性质是影响细胞毒性和转染效率的重要因素。其中，阳离子脂质通过静电作用携带核酸，中性脂质通过功能化作为辅助稳定剂。阳离子脂质体由于自身正电荷与体内负电荷发生静电作用，能有效解决因阴离子聚集而导致基因药物不能与病变部位接触的问题，使生物亲和性大大增强，主要应用于基因药物载体。
Alnylam公司采用阳离子脂质MC3，以微射流混合技术制备了全球首个siRNA药物Onpattro（Patisiran阳离子脂质体注射液），于2018年被批准上市。近年来，对阳离子脂质体的研究主要集中于对靶向配体修饰、核酸与化学药共递送等方面。使用硬脂胺对阳离子脂质体进行修饰，研制出磷酸特地唑胺阳离子脂质体，大大提高了阳离子脂质体的靶向性、亲和性。将骨髓细胞白血病蛋白1(Mcl-1)-siRNA与蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他共载于阳离子脂质中，结果显示相较于Mcl-1-siRNA或伏立诺他的单载阳离子脂质体，共载脂质体的肿瘤抑制效果明显增强。阳离子脂质体作为成功实现核酸药物递送的纳米载体，目前已被美国癌症协会批准为临床核酸治疗第一方案。基于阳离子脂质体能稳定负载核酸药物和易于修饰等特性，更多高效的核酸阳离子脂质体产品有望被研发和应用。
微环境敏感脂质体：随着新型纳米载体材料的兴起，通过体内pH、酶等微环境变化，或光、热效应等物理条件的控制，在特定部位响应性释药的脂质体制剂被广泛研究和报道。
Celsion公司的ThermoDox（阿霉素热敏脂质体）是第1种可用于临床的热敏脂质体制剂，在加热至相变温度时脂质双层上会形成孔隙通道而更有效地释药（如42℃时20s内可释药80%）。基于肿瘤和正常组织的pH差异，pH敏感脂质体可用于抗肿瘤药物的靶向递送，在PEG修饰的蛋黄磷脂酰胆碱脂质体表面插入合成的pH敏感材料，所得的修饰脂质体在肿瘤部位的摄取效率提高了2.5倍。目前，诸多环境敏感型脂质体尚处于临床前研究阶段，并展现出优异的靶向药物递释能力，具有良好的应用前景。
全球范围内脂质体药物的研发依旧火热，已有多款药物进入临床II期和III期并获得良好的临床疗效，未来有望进入市场。
国外II期和III期临床阶段的脂质体药物（部分已终止）
近几年国内药企对新给药系统，尤其是脂质体十分重视，但由于起步较晚，目前在研药物中大部分处于临床前期，江苏恒瑞、广州一品红、南京绿叶思科、石药集团中奇几家企业的产品进入临床Ⅱ期和III期。
国内部分在研脂质体药物
国内近期进展
绿叶制药于今年5月宣布，其自主研发的抗肿瘤创新制剂——盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液（LY01616）已完成I期临床首例患者入组。
该项临床研究为一项多中心、开放、剂量递增、单次及多次给药I/II期临床研究，旨在评价LY01616在晚期消化道肿瘤患者中的安全性、耐受性、PK特征和初步临床疗效。
2021年5月10日，石药集团欧意药业有限公司开发的盐酸多柔比星脂质体注射液（10ml:20mg，商品名：多美素）已获NMPA批准通过仿制药质量和疗效一致性评价，为国内该品种首个通过一致性评价的产品。盐酸多柔比星脂质体注射液是采用硫酸铵梯度法将盐酸多柔比星包裹于 PEG 化脂质体内形成的特殊注射剂，属于复杂注射剂，研发技术难度非常大，制备工艺复杂。
目前除了石药集团首家过评外，深圳市康哲生物按照新注册分类已经递交上市申请，此外复旦张江、常州金远正在开展一致性评价。科伦、海正等多家企业正在布局新注册分类仿制药的研发，目前正在开展 BE 试验中。
脂质体递送系统用于mRNA疫苗的抗肿瘤治疗：四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室杨莉教授团队将具有载体和佐剂双重作用的，来源于抗菌肽的DP7-C修饰到DOTAP脂质体上，能增强DCs对mRNA的摄取效率及促进DCs成熟及促炎性细胞因子分泌，引发抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞反应，从而增强突变新抗原mRNA疫苗的抗肿瘤效果。